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硒缺乏与机体氧化应激损伤有关
2014-05-19 14:59 来源:未知 点击:

从克山病说起

虽然人体内的硒仅为痕量,但是硒对于维持正常的生物学功能有着重要意义。通过研究硒在疾病进展中的作用,我们掌握了硒的细胞及分子生物学功能。

1958年,Muth研究团队指出在饲料中添加硒可以预防绵羊白肌病。事实上,早在1935年就有报道显示,中国黑龙江省克山及其周边县市出现大规模的致死性快速进展型心肌病爆发。

最初人们认为该病是由急性感染引起的。然而,20世纪60年代中国四川及云南两省再次出现类似的病例爆发。人们开始思索病因的另一种解释。

克山地区患者尸检结果显示,心肌因大量纤维化及坏死呈苍白色,肌纤维胞膜检测示肌溶解。因此,1962年中国学者就指出克山地区出现的疾病与白肌病在形态学上有相似点。

白肌病是缺硒引起的家畜营养代谢紊乱型疾病。细胞坏死及钙异常沉积导致肌肉苍白是该病的特征性表现。病理结果为研究硒缺乏与克山病的关系提供了基础。进一步的流行病学研究显示当地患者血液及头发硒含量降低与该地区土壤及食物硒缺乏具有相关性。

这之后的前瞻性研究显示使用亚硒酸钠(Na2SeO3)补硒可以有效预防克山病、改善患者临床症状。因此,中国政府实施了口服补硒政策,并确实消除了克山病。

近期越来越多的研究显示柯萨奇B3病毒是克山病的影响因素之一,而硒缺乏有着额外的且更为广泛的作用。硒缺乏可导致美洲锥虫病的心肌病变进一步恶化,而在神经性厌食症患者中,肠外营养硒缺乏引起类似于白肌病的临床表现。

不仅如此,一些免疫疾病、风湿性疾病、神经系统疾病也涉及到硒缺乏。但是硒缺乏与这些疾病之间的流行病学关联性强弱,以及硒缺乏在其中的潜在机制不尽相同。

硒缺乏背后的机制

一种痕量元素缺乏如何引起了人体内如此众多的生物学效应?要解决这个问题,我们必须要确定硒是否在其无机形式下有活性,或者说是否需要将硒转为有机形式才能发挥生物学作用。

1941年,研究者指出硒在小麦中以含硫氨基酸复合物的形式存在。随后的研究指出其具体的分子形式是硒-甲基硒代半胱氨酸,并证明了一些植物可以通过吸收硒盐合成此类化合物。

原核生物方面的研究显示诸如甲酸脱氢酶及甘氨酸还原酶在内的代谢关键酶活性有赖于培养基中的硒盐。硒在防止红细胞氧化损伤方面有重要作用,机制为通过谷胱甘肽过氧化物酶发挥作用,因此人们认识到,硒是抗氧化酶必须元素之一。

这之后人们认识到硒元素以硒代半胱氨酸形式存在于含硒蛋白;进一步的研究显示硒代半胱氨酸存在于谷胱甘肽过氧化物酶催化中心及活性部位,而且存在“运硒”的tRNA,以及带有硒代半胱氨酸的tRNA来源于带丝氨酸的tRNA。

同时,硒代半胱氨酸的密码子为TGA,该碱基序列对于不含硒代半胱氨酸的蛋白来说是一个终止密码子。

mRNA通过UGA翻译成硒代半胱氨酸的效率较低。有多种因素可影响核糖体是在肽链加硒代半胱氨酸还是终止翻译,包括有机硒的可用量、翻译辅助因子以及mRNA的3′端非翻译区序列情况(硒代半胱氨酸插入序列,简称SECIS)。

人们最早在研究脱碘酶时发现了SECIS,以此为基础研究者通过生物信息学分析得出了人类含硒蛋白组,共25种蛋白。多物种蛋白组学分析显示,随着环境条件由还原性转变为氧化性,由丝氨酸到硒代半胱氨酸的演变是一种演化过渡,这可能是由于两者氧化还原性差异造成。

临床意义

在这25种蛋白中,谷胱甘肽过氧化物酶是重要成员之一,而且研究者充分掌握了其生物学特性。谷胱甘肽过氧化物酶家族可以阻碍脂转化为脂醇类,过氧化物转化为水,以及氧化性谷胱甘肽转化为谷胱甘肽二硫化物。

具体来看,谷胱甘肽过氧化物1型酶(GPx-1)广泛分布于所有细胞的细胞质中;3型(GPx-3)是细胞外基质抗氧化关键酶;4型(GPx-4)是膜氧化的重要调节因素。

缺乏这些含硒抗氧化酶引起的氧化还原有关的病理过程:

1.缺乏GPx-1加剧心肌缺血再灌转损伤,促使内皮细胞功能紊乱以及引起心肌结构异常。冠心病患者GPx-1活性降低是其未来心血管事件的独立危险因素之一。

2.缺乏GPx-3会引起一氧化氮氧化失活,进而引起血小板依赖性血栓增多。GPx-3启动子区域的低功能单体型会增加卒中风险率。

3. GPx-4可以减弱脂质及脂质蛋白氧化,因此人们推测GPx-4可以缓解这些过氧化物的促动脉粥样硬化作用。

综上所述,这些结果都提示我们在克山病中硒蛋白通过各种潜在机制影响心肌病理过程。由于这些含硒蛋白可以在多个方面缓解细胞氧化压力,因此人们很容易得出硒缺乏造成了氧化应激压力及相关损伤的结论,而且硒缺乏加剧了其他因素造成的氧化损伤。

我们可以看到,硒的生物学作用与其病理进程密切相关。克山病的病因是硒缺乏,促使人们进一步研究硒蛋白的基础生物学作用以及与病理表型相关的分子事件。这也显示了生物分子学的双向性。

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